ЧАСТІ ПИТАННЯ ПРО ІНГІБІТОРИ

Інгібітори при гемофілії — це власні антитіла IgG до екзогенного фактора згортання VIII (FVIII) або фактора IX (FIX), які нейтралізують функцію концентратів факторів згортання крові. Інгібітори частіше зустрічаються у пацієнтів з тяжким захворюванням, ніж у пацієнтів із помірною або легкою гемофілією, і частіше у пацієнтів з гемофілією А, ніж у пацієнтів з гемофілією В.

Контроль кровотечі є більшою проблемою для пацієнтів з гемофілією, в яких виникли інгібітори, ніж для тих, хто їх не має. Інгібітори до FVIII або FIX пов’язані з важчим перебігом захворювання, включаючи підвищений ризик ускладнень з боку опорно-рухового апарату, болю, фізичних обмежень і труднощів лікування. Це все може вплинути на здатність до фізичної активності та якість життя.

Розвиток алоантитіл (інгібіторів), які нейтралізують активність згортання екзогенного фактора згортання крові (F), що застосовується в якості замісної терапії, в даний час є найбільш серйозним ускладненням лікування гемофілії.

Інгібітори розвиваються приблизно у однієї третини пацієнтів, які раніше не лікувалися з важкою гемофілією А, зазвичай протягом перших 10–15 днів лікування концентратами замісного фактора. З часом ризик розвитку інгібіторів зменшується, стаючи майже незначним у пацієнтів, які раніше отримували лікування, і які отримували концентрати FVIII більше 50–150 днів.

Однак ризик ніколи не зникає, зберігаючись протягом усього життя. Частота набуття інгібіторів серед дорослих пацієнтів з гемофілією А, значно менша, ніж серед дітей, що тільки починають терапію. Зазвичай, це пов’язано з масивним введенням фактору VIII внаслідок великих кровотеч чи обширних оперативних втручань та складає близько 0,206% протягом року серед популяції хворих, що не мають інгібіторів.

Інгібітори FVIII впливають на введені концентрати факторів, інактивуючи їх. Наявність інгібіторів вимагає використання більш дорогих та менш ефективних альтернативних гемостатичних засобів.

В даний час поява інгібіторів – це найважче ускладнення лікування гемофілії, що спостерігається у пацієнтів, які отримують замісну терапію фактором VIII. Хоча розробка та введення в практику кровоспинних засобів для пацієнтів з інгібіторами, призвели до зниження смертності, наявність інгібіторів, у пацієнтів з гемофілією, пов’язана зі значною кількість ускладнень захворювання, включаючи вищу частоту ускладнених кровотеч, збільшення інвалідності та зниження якості життя.

Також, слід відмітити, що частота смертності серед пацієнтів з наявністю інгібіторів майже в 3 рази вища, ніж серед пацієнтів без інгібіторів та розвиток інгібіторів (анти-FVIII антитіл) після введення екзогенного FVIII.

Що таке інгібітори?

Лікування за допомогою екзогенного FVIII може призводити до виникнення нейтралізуючих анти-FVIII антитіл (інгібіторів), які зменшують ефективність лікування за допомогою FVIII шляхом перешкоджання зв’язуванню з тромбоцитами або іншими факторами згортання крові.

Як часто виникають інгібітори?

Інгібітори виникають у 25–30% пацієнтів, хворих на тяжку гемофілію A, та у 3–13% пацієнтів із помірною або легкою формою захворювання. Приблизно у 12–15% пацієнтів із тяжкою формою захворювання розвивається високий титр інгібіторів (≥5 одиниць Бетезда [ОБ]), унаслідок чого пацієнти перестають отримувати користь від терапії FVIII.

Чому інгібітори є найзначнішим ускладненням лікування гемофілії A?

Розвиток інгібіторів пов’язаний зі значним збільшенням захворюваності та смертності в людей, які живуть із гемофілією (PwHA). Окрім зниження якості життя та підвищення вартості лікування, ведення кровотеч є складнішим та супроводжується більшою частотою ураження суглобів, порівняно з PwHA без розвитку інгібіторів. У ретроспективному дослідженні людей, хворих на тяжку гемофілію A, яке проводилося у США, наявність інгібіторів була пов’язана з більшою на 40% імовірністю смерті, порівняно з людьми без інгібіторів, а також із більшою часткою смертей унаслідок кровотеч.

Коли я маю запідозрити, що в мене/моєї дитини є інгібітори?

Інгібітори слід запідозрити у випадку стійкої кровотечі, попри достатню замісну терапію з уведенням фактора. Наявність нового інгібітора слід запідозрити у будь-якого пацієнта, в якого немає клінічної відповіді на фактори згортання, особливо якщо така відповідь раніше була.

Як часто треба проводити скринінг на наявність інгібіторів?

Після початку профілактики, дітям скринінг на інгібітори слід проводити один раз кожні п’ять днів лікування фактором протягом 20 днів лікування, кожні 10 днів лікування фактором між 21 і 50 днем лікування, і, принаймні, два рази на рік протягом 150 днів лікування.

Для дорослих, які понад 150 днів отримували лікування фактором, окрім 6 –12-місячної оцінки, будь-яка відсутність реакції на замісну терапію адекватними дозами концентратів фактора в пацієнтів, які раніше мали ефект від такої, є показанням для проведення оцінки на наявність інгібітора.

Вимірювання інгібітора слід також проводити у всіх пацієнтів, які інтенсивно лікувалися понад п’ять днів, протягом чотирьох тижнів із моменту останнього введення.

Наявність інгібіторів також має бути оцінена до проведення хірургічного втручання або якщо результати аналізу відновлення не відповідають очікуваним, а також коли клінічна відповідь на лікування недостатньо оптимальна в післяопераційний період.

Як діагностують інгібітори?

Підтвердження наявності інгібітора та підрахунок титру виконується в лабораторії, переважно із застосуванням Неймегенівського модифікованого аналізу Бетезда.

Яке лікування отримують пацієнти, хворі на гемофілію A, які мають інгібітори?

Особи з високим титром інгібіторів не отримують користі від терапії з уведенням FVIII, а люди з низьким титром інгібіторів усе ще можуть продовжувати лікування з уведенням FVIII, застосовуючи вищі дози. Інгібітори з низьким титром іноді можуть зникати самостійно. Для лікування пацієнтів, хворих на гемофілію A, які мають інгібітори, застосовуються препарати шунтуючої дії, індукція імунної толерантності та моноклональні антитіла. Індукція імунної толерантності (ITI) може усувати інгібітори, але дана процедура обтяжлива, вимагає багато часу, дорога та не завжди ефективна.

ЛІТЕРАТУРА

1. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32744769/
2. Angiola Rocino et all. Treatment and Prevention of Bleeds in Haemophilia Patients with Inhibitors to
Factor VIII/IX https://www.mdpi.com/2077-0383/6/4/46/htm

3. Char Witmer and Guy Young Factor VIII inhibitors in hemophilia A: rationale and latest evidence, Ther
Adv Hematol (2013) 4(1) 59–72
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3629762/pdf/10.1177_2040620712464509.pdf
4. Factor VIII products and inhibitor development in previously treated patients with severe or
moderately severe hemophilia A: a systematic review
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14124
5. WFH Global Survev 2021 https://wfh.org/article/report-on-the-annual-global-survey-2021-now-
available/
7. Young G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:362–368;