Питання та відповіді

Компанія Рош розуміє,
що медичні працівники хочуть розуміти, які наукові дані слугують основою для застосування препаратів, з якими вони мають справу. Нижче відповіді на найчастіші запитання, що виникають у професіоналів ОЗ, які надають медичну допомогу пацієнтам з Гемофілією А, що отримують або планують отримувати лікування препаратом Гемлібра® Дана інформація направлена на покращення обізнаності та сприяння прийняттю інформованих рішень щодо лікування.

Згідно з інструкцією до медичного застосування лікарського засобу Гемлібра®, якщо пацієнт пропускає планову підшкірну ін’єкцію, пропущену дозу потрібно ввести якомога швидше аж до дня, який передує даті, коли слід ввести наступну дозу. Після цього пацієнт повинен ввести наступну дозу у звичайний день за графіком.

Пацієнту не слід вводити дві дози в один день, з метою компенсації пропущеної дози¹⁰.

У дослідженні фази 1 із застосування однократної наростаючої дози, у якому взяли участь здорові добровольці японської та європеоїдної раси, еміцизумаб продемонстрував лінійну ФК і час напіввиведення приблизно 4–5 тижнів. Після повторних підшкірних ін’єкцій, середній кліренс становив 0,272 л/день, а середній період напіввиведення – 26,8 дня¹¹¯¹².

Період напіввиведення  – це час, потрібний, щоб кількість препарату в організмі скоротилася вдвічі. У випадку з препаратами, які демонструють лінійну ФК, він не залежить від введеної дози препарату. Коли йдеться про такі препарати, для виведення ∼97% біодоступної дози з організму потрібно п’ять періодів напіввиведення¹³.

Таким чином, якщо час пропуску доз більший, ніж п’ять періодів напіввиведення (приблизно 20 тижнів), слід розглянути варіант повторного застосування первинної навантажувальної дози¹¹¯¹².

  • За результатами вивчення випадків тромботичної мікроангіопатії (TMA) і тромбоемболічних подій (ТП) у межах HAVEN 1 у листопаді 2016 р. протоколи досліджень було змінено, щоб зменшити ризики згаданих подій. Внесено рекомендацію про переважне застосування лише рекомбінантного активованого фактора VII (рФVIIa), при цьому в разі проривних кровотеч слід застосовувати найменшу дозу, за допомогою якої можна очікувати досягнути гемостазу. Слід уникати застосування КАПК³·⁶.
    • Якщо КАПК – єдиний доступний препарат, слід використовувати найменшу дозу, за допомогою якої можна досягнути гемостазу, при цьому початкова доза КАПК не має перевищувати 50 од/кг³·⁶.
    • Після впровадження рекомендації щодо дозування ПШД менше пацієнтів використовували КАПК, а більшість перейшли на рФVIIa. У рамках ретроспективного аналізу HAVEN 1 виявлено, що було 63 епізоди лікування КАПК у 18 пацієнтів до впровадження рекомендації щодо дозування і 15 епізодів лікування КАПК у шести пацієнтів після нього³·⁶.
  • У 2020 році, в 3-му виданні Настанов з лікування гемофілії, Всесвітня федерація гемофілії прийняла такі рекомендації:
    • для PwHA з низькореагуючими інгібіторами до ФVIII, які застосовують еміцизумаб, для контролю проривних кровотеч слід використовувати ФVIII;
    • для PwHA з високореагуючими інгібіторами ФVIII, які застосовують еміцизумаб, бажано використовувати рФVIIa, а не КАПК, з огляду на ризик тромботичних подій¹⁴.
  • У США в оновлених рекомендаціях Науково-медичного консультативного комітету (MASAC) Національного фонду гемофілії, які було опубліковано в березні 2020 р., також вказано, що за можливості слід уникати паралельного застосування КАПК та еміцизумабу.
    • Якщо ж КАПК застосовується, рекомендовано мінімізувати тривалість прийому КАПК, при цьому початкова доза має становити щонайбільше 50 од/кг, а сумарна не має перевищувати 100 од/кг/добу. Використання КАПК впродовж більше, ніж 1 дня, особливо якщо доза становила >100 од./кг/день, може призводити до ТМА та тромбозу.
    • Пацієнтів, які застосовують еміцизумаб та КАПК для лікування проривних кровотеч довше, ніж 24 години, слід оглянути на предмет наявності ознак і симптомів, що свідчать про можливість ТП. Щоб оцінити ознаки наявності ТМА, пацієнтам, які отримують еміцизумабі і КАПК, слід призначити лабораторні дослідження (D-димер, протромбіновий фрагмент 1+2, кількість тромбоцитів, креатинін сироватки крові, лактатдегідрогеназа та аналіз мазків периферичної крові для виявлення шистоцитів). Моніторинг слід проводити щодня, поки пацієнт отримує КАПК, і до закінчення 48 годин після останньої дози КАПК¹⁵.
  • Якщо пацієнту потрібно припинити застосування еміцизумабу та знову почати профілактику за допомогою КАПК, важливо врахувати те, що припинення введення еміцизумабу може не мати негайного ефекту.
    • У програмі клінічних випробувань за участю PwHA після багаторазових підшкірних ін’єкцій середній період t1/2  напіввиведення еміцизумабу становив 26,8 дня. Таким чином, знадобиться до 134 днів для
      виведення приблизно 96% усієї кількості еміцизумабу      .
    • Крім того, лабораторні аналізи, на які впливає дія еміцизумабу (тобто аналізи, які ґрунтуються на активованому частковому тромбопластиновому часі [АЧТЧ]), можуть і надалі залишатися під таким впливом до 6 місяців після отримання останньої дози¹².

Еміцизумаб не вимагає спеціального лабораторного моніторингу, та в клінічній практиці можуть виникати ситуації, коли контроль показників системи гемостазу є доцільним. У таких випадках можна застосовувати однофакторні аналізи за хромогенним або імунологічним методом. Еміцизумаб не впливає на їх результати, тому під час профілактики вони можуть допомогти контролювати показники коагуляції¹⁵·¹⁶.

Еміцизумаб відновлює активність кофактора тенази активованого фактора VIII (аФVIII). Лабораторні дослідження внутрішнього шляху активації коагуляційного каскаду (наприклад активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ)) визначають загальний час згортання, включаючи час, необхідний для активації тромбіном ФVIII у аФVIIІ, та дають надмірне скорочення часу згортання при застосуванні препарату Гемлібра® без необхідності активації тромбіном. Надмірно скорочений час внутрішнього шляху згортання надалі буде впливати на результати усіх однофакторних аналізів, заснованих на визначенні АЧТЧ, зокрема одноетапного аналізу активності ФVIII; однак однофакторні аналізи з використанням хромогенного або імунологічного методу не змінюються під впливом препарату Гемлібра® і можуть застосовуватися для моніторингу показників згортання крові під час лікування з важливими примітками стосовно хромогенного аналізу активності ФVIII, як описано нижче.

Тести для хромогенного аналізу активності ФVIII можуть виготовлятись як з людських, так і з бичачих коагуляційних білків. Тести, що містять людські фактори коагуляції, чутливі до препарату Гемлібра®, але можуть переоцінювати клінічний гемостатичний потенціал препарату Гемлібра®. Натомість, тести на основі бичачих факторів коагуляції нечутливі до препарату Гемлібра® (активність не вимірюється) і можуть застосовуватися для моніторингу активності ендогенного або введеного інфузійно ФVIII, а також для визначення інгібіторів проти ФVIII.

Препарат Гемлібра® не втрачає активності в присутності інгібіторів ФVIII, що зумовлюватиме хибнонегативний результат аналізу Бетезда на функціональне інгібування ФVIII клотинговим методом. На противагу, може використовуватися хромогенний аналіз Бетезда із використанням бичачого ФVIII, який є нечутливим до препарату Гемлібра®. Завдяки тривалому періоду напіврозпаду, вплив на показники коагулограми може тривати до 6 місяців після введення останньої дози¹⁰.

Вплив еміцизумабу на біомаркери коагуляції оцінено пояснювальним методом під час клінічних досліджень HAVEN.

Було відзначено залежність дії еміцизумабу від концентрації через утворення тромбіну та ФVIII:С. Не було встановлено зв’язку між утворенням тромбіну та ФVIII:С і ефективністю дії еміцизумабу.

За субтерапевтичних концентрацій дія еміцизумабу нормалізувала АЧТЧ. Еміцизумаб не вплинув на інші аналізи коагуляції, зокрема на протромбіновий час, D-димер, протромбіновий фрагмент 1+2 та рівні антигенів до ФIX, ФX і
фактор фон Віллебранда.

Тести in vitro на утворення тромбіну з використанням різних тригерів дали змогу оцінити коагуляційний ефект КАПК, рФVIIa або ФVIII у поєднанні з еміцизумабом. Ці експерименти показали підсиленняефекту спільної дії утворення тромбіну in vitro у разі поєднання КАПК та еміцизумабу. Такого ефекту взаємодоповнення не спостерігалось за вищого рівня ФVIII (40–100 МО/дл). Під час клінічних досліджень застосування еміцизумабу рішення про лікування проривних кровотеч у пацієнтів, які проходили профілактику еміцизумабом, приймалося дослідником на власний розсуд. Водночас, враховуючи висновки щодо ризику виникнення тромботичних ускладнень, які було зроблено під час HAVEN 1, у всіх клінічних дослідженнях застосування еміцизумабу було впроваджено плани зменшення ризиків, щоб уникнути або запобігти спільній експозиції еміцизумабу та КАПК¹⁷¯¹⁹.

Пацієнти без інгібіторів ФVIII

У рамках дослідження HAVEN 1 спостерігалися випадки TMA і ТП, коли в середньому кумулятивні дози КАПК >100 од./кг/день застосовувалися протягом 24 годин чи довше для пацієнтів, які проходили профілактику еміцизумабом, що дозволяло припустити можливість взаємодії препаратів. На цей момент усі повідомлення про TMA пов’язані зі спільною експозицією КАПК в дозі >100 од/кг/24 години¹⁷¯¹⁹.

Під час досліджень застосування еміцизумабу було проведено оцінку спільного впливу рФVIIa та профілактики еміцизумабом у PwHA з інгібіторами ФVIII¹⁸·¹⁹.

Загалом було проаналізовано 210 випадків кровотеч, 47% з яких було проліковано однією дозою рФVIIa. У більшості випадків було застосовано початкову дозу 100±20 мкг/кг. Дозування і частота застосування рФVIIa під час
профілактики еміцизумабом відповідали інструкціям з використання препарату. Через одночасну експозицію рФVIIa та еміцизумабу не виникало будь-яких серйозних НЯ (СНЯ), TMA або ТП¹⁸¯²⁰.

Дорадчі органи на кшталт UKHCDO та MASAC рекомендують проводити клінічну оцінку кровотеч, які потребують лікування, уникати, якщо можливо, використання КАПК та використовувати найнижчу можливу дозу рФVIIa, потрібну для досягнення гемостазу. Якщо виникає потреба застосування АПК,
тривалість лікування слід скоротити до мінімуму, а початкова доза має становити 50 од./кг; слід уникати доз >100 од./кг/24 години. У Настановах із лікування гемофілії ВФГ також указано, що з огляду на можливий ризик тромботичних подій слід використовувати рФVIIa замість КАПК¹⁴·¹⁵·²¹.

Під час дослідження HAVEN 3 було проведено оцінку одночасної експозиції ФVIII та еміцизумабу у пацієнтів без інгібіторів ФVIII. Під час початкового аналізу було повідомлено про 215 подій одночасної експозиції еміцизумабу та ФVIII у 64 пацієнтів. У більшості випадків лікування з використанням ФVIII застосовувалися кумулятивні дози <50 МО/кг протягом <24 годин. У зв’язку з одночасної експозиції ФVIII не було зареєстровано СНЯ, TMA або ТП. Під час порівняння даних для того самого пацієнта в 48 пацієнтів у групі D (1,5 мг/кг еміцизумабу щотижня), які раніше отримували профілактично ФVIII під час неінтервенційного дослідження, кількість ФVIII, яка використовувалася за потребою у кожному зареєстрованому епізоді кровотечі, була співставна у двох періодах лікування незалежно від місця кровотечі. Водночас, учасникам проводили менше введень (у перерахунку на рік) і застосовували меншу кумулятивну дозу (в перерахунку на рік) ФVIII на вимогу для лікування проривних кровотеч, коли проводилася профілактика еміцизумабом, у порівнянні з профілактикою ФVIII – імовірно, через зменшення загальної частоти кровотеч¹⁹¯²⁰.

Всесвітня федерація гемофілії у своїх Настановах із лікування рекомендує використовувати ФVIII для контролю проривних кровотеч у PwHA, які отримують еміцизумаб¹⁴. MASAC стверджує, що всі концентрати ФVIII (зі стандартним і подовженим періодом напіввиведення) можна використовувати для лікування проривних кровотеч із тим самим дозуванням, яке використовувалося, коли пацієнт отримував замісну профілактику ФVIII¹⁵.

Експерти підтримують рекомендації дорадчих органів і розглядають заміну ФVIII як безпечний варіант для контролю проривних кровотеч у PwHA без інгібіторів ФVIII. Залишаються певні нез’ясовані моменти щодо того, чи можна використовувати менші дози ФVIII для контролю проривних кровотеч.

PwHA –люди з гемофілією, КАПК – концентрат активованого протромбінового комплексу, pФVIIа – рекомбінантний активований фактор VII, UKHCDO – Організація лікарів Центру гемофілії Великобританії, MASAC – медично-наглядова консультаційна рада США, НЯ – небажані явища, СНЯ – серйозні небажані явища, ТП – тромботичні події, ТМА – тромботична мікроангіопатия

Посилання

  1. Evaluation of the safety of emicizumab prophylaxis in people with haemophilia A: an updated summary of thrombotic events and thrombotic microangiopathies EAHAD 2023 Poster presentation PO123: Koparkar S, Barlera S, Nissen F, Ko RH, Tobaruela G
  2. Young G, Liesner R, Chang T, et al. A multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood 2019;134:2127–2138;
  3. Oldenburg J, Mahlangu J, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med. 2017;377:809–818;
  4. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors. N Engl J Med. 2018;379:811–822;
  5. Pipe SW, Shima M, Lehle M, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): A multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol. 2019;6:e295–e305;
  6. Callaghan M, Negrier C, Paz-Priel I, et al. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. Blood 2021;137:2231–2242;
  7. Yang R, Wang S, Wang X, et al. Prophylactic emicizumab for hemophilia A in the Asia-Pacific region: A randomized study (HAVEN 5) Res Prac Thromb Haemostas. 2022; https://doi.org/10.1002/rth2.12670;
  8. Jiménez-Yuste V, Peyvandi F, Klamroth R, et al. Final analysis of the STASEY trial: A single-arm, multicenter, open-label, phase III clinical trial evaluating the safety and tolerability of emicizumab prophylaxis in persons with hemophilia A with factor VIII inhibitors. ISTH 2021; PB0521;
  9. Shima M, Hanabasu H, Taki M, et al. Long-term safety and efficacy of emicizumab in a phase 1/2 study in patients with hemophilia A with or without inhibitors. Blood Adv. 2017;1:1891–1899;
  10. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Гемлібра®затверджена Наказом МОЗ України №1572 від 30.08.2018, зміни внесено Наказом МОЗ України №813 від 16.05.2022. Реєстраційне посвідчення МОЗ України UA/16914/01/02, UA/16914/01/01.
  11. Yoneyama K, Schmitt C, Kotani N, et al. A pharmacometric approach to substitute for a conventional dose-finding study in rare diseases: Example of phase III dose selection for emicizumab in hemophilia A. Clin Pharmacokinet. 2018;57:1123-1134;
  12. Shima M, Uchida N, Sanbe T, et al. The safety, tolerability, pharmacokinetic, and pharmacodynamic profiles of ACE910, a humanized bispecific antibody mimicking the FVIII cofactor function, demonstrated in healthy adults. Haemophilia. 2014;20(suppl 3):76;
  13. Nnane IP. Pharmacokinetics: Absorption, distribution, and elimination. In: Worsfold P, et al. (Eds) Encyclopedia of Analytical Science. 3rd edition. Amsterdam; Oxford; Cambridge: Elsevier, 2019; 5. Ito S. Pharmacokinetics 101. Paediatr Child Health. 2011;16:535-536.
  14. WFH Guidelines for the management of hemophilia, 3-d edition, https://elearning.wfh.org/resource/treatment-guidelines/ доступ, травень 2023
  15. National Hemophilia Foundation. MASAC Document #258 (Replaces document #255). Recommendation on the use and management of emicizumab-kxwh (Hemlibra) for hemophilia A with and without inhibitors. March 2020. https://www.hemophilia.org/sites/default/files/document/files/258_emicizumab.pdf.   Доступ: травень 2023 р;
  16. Nogami K, Soeda T, Matsumoto T, Kawabe Y, Kitazawa T, Shima M. Routine measurements of factor VIII activity and inhibitor titer in the presence of emicizumab utilizing anti-idiotype monoclonal antibodies. JThromb Haemost. 2018;16(7):1383-1390.
  17. Adamkewicz J, Muto A, Soeda T, et al. In vitro thrombin generation testing and in vivo venous stasis model for assessing the pro-coagulant effects of FVIII, emicizumab, rFVIIa, and aPCC. Presented at the 10th Annual Congress of the EAHAD, February 1-3, 2017, Paris, France. Oral #OR37;
  18. Ogiwara K, Nogami K, Matsumoto T, et al. A modified thrombin generation analysis to measure the plasma coagulation potency in the presence of Anti-Fixa/Fx bispecific antibody, emicizumab. Presented at 60th ASH Annual Meeting, December 1-4, 2018, San Diego, CA. Poster #1200;
  19. Callaghan MU, Trzaskoma B, Ko RH, et al. Factor VIII Use in the Treatment of Breakthrough Bleeds in Hemophilia A Patients without Inhibitors on Emicizumab Prophylaxis: The Phase 3 HAVEN 3 Study Experience. Presented at 61st ASH Annual Meeting and Exposition, December 7–10, 2019, Orlando, FL, USA, Poster #2395;
  20. Seremetis S, Levy G, Asikanius E, et al. Safety analysis of concomitant use of rFVIIa and emicizumab in congenital haemophilia A with inhibitors: Experience from the HAVEN clinical programme. Presented at the 12th Annual Congress of the EAHAD, February 6-9, 2019, Prague, Czech Republic. Oral #OR12;
  21. Collins PW, Liesner R, Makris M, et al. Treatment of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor in patients receiving emicizumab. Interim guidance from UKHCDO Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia. 2018;24:344-347;