Гемлібра: загальна інформація

Препарат Гемлібра^® (еміцизумаб) зв’язує активований фактор ІХ та фактор Х, відновлюючи недостатню функцію активованого фактора VIII, необхідного для ефективного гемостазу.

Детальніше познайомитись з механізмом дії препарату Гемлібра®, Ви можете переглянувши дане відео:

ЛІТЕРАТУРА

1. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Гемлібра^®затвержена Наказом МОЗ України №1572 від 30.08.2018, зміни внесено Наказом МОЗ України №813 від 16.05.2022 Реєстраційне посвідчення МОЗ України UA/16914/01/02, UA/16914/01/01.

Середні концентрації еміцизумабу в плазмі крові у дослідженнях HAVEN 1 та  HAVEN 2, в якому брали участь дорослі/підлітки

Стабільна концентрація препарату при використанні підтримуючої дози

Зведений аналіз довгострокового спостереження у дослідженні  HAVEN 1-4, в які було включено дані 400 пацієнтів, показав, що, середні мінімальні концентрації еміцизумабу ~50 мкг/мл були досягнуті на 5-му тижні після періоду введення навантажувальної дози в усіх дослідженнях. При підтримуючих дозах 1,5 мг/кг 1 раз на тиждень, 3 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 6 мг/кг 1 раз на 4 тижні ефективні мінімальні концентрації в плазмі крові >30 мкг/мл зберігалися протягом усього періоду впливу.²

ЛІТЕРАТУРА

1. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Гемлібра^®затвержена Наказом МОЗ України №1572 від 30.08.2018, зміни внесено Наказом МОЗ України №813 від 16.05.2022 Реєстраційне посвідчення МОЗ України UA/16914/01/02, UA/16914/01/01.
2. Michael U. Callaghan, Claude Negrier, Ido Paz-Priel, Tiffany Chang, Sammy Chebon, Michaela Lehle, Johnny Mahlangu, Guy Young, Rebecca Kruse-Jarres, Maria Elisa Mancuso, Markus Niggli, Monet Howard, Nives Selak Bienz, Midori Shima, Victor Jiménez-Yuste, Christophe Schmitt, Elina Asikanius, Gallia G. Levy, Steven W. Pipe and Johannes Oldenburg «Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies», Blood. 2021 Apr 22; 137(16): 2231–2242. рrepublished online 2020 Dec 11. doi: 10.1182/blood.2020009217

Об’єднані дані щодо побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень препарату Гемлібра^® (n=189)**

Резюме профілю безпеки та переносимості препарату Гемлібра^®1,2

Препарат Гемлібра^® протипоказаний пацієнтам із гіперчутливістю до активного компоненту або до будь-якої з допоміжних речовин¹.

Середня тривалість експозиції у всіх дослідженнях становила 38 тижнів (від 0,8 до 177,2 тижня)^1,2

** На основі об’єднаних даних двох клінічних досліджень фази III (HAVEN 1 і HAVEN 2) та одного клінічного дослідження фази I/II, під час яких 189 пацієнтів чоловічої статі з гемофілією А отримали щонайменше 1 дозу Гемлібра® для рутинної профілактики. 94 пацієнти (50%) були дорослими (≥ 18 років), 38 (20%) – підлітками 12-18 років, 55 (29%) – дітьми віком 2-12 років і 2 – дітьми молодшого віку (від 1 місяця до 2 років). Сім із 189 пацієнтів (4%) без інгібіторів входили до групи безпеки із дослідження фази I/II¹.

Реакції у місці введення були, в основному, легкого та помірного ступеня. Більшість минали без лікування¹.

Лише чотири пацієнти (2,1%) відмовилися від лікування через побічні дії. Побічні дії були наступні: TMA, некроз шкіри і поверхневий тромбофлебіт, реакція у місці введення¹.

Загальною обставиною у всіх п'яти пацієнтів із тромботичними подіями було повідомлення про отримання активованого концентрату протромбінового комплексу (аКПК) з приводу важких кровотеч у дозах > 100 од/кг/день за 24 години під час отримання профілактики з препаратом Гемлібра^® до розвитку тромботичних подій / ТМА¹.

аКПК – активований концентрат протромбінового комплексу; TMA – тромботична мікроангіопатія.

ЛІТЕРАТУРА

1. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Гемлібра^®затвержена Наказом МОЗ України №1572 від 30.08.2018, зміни внесено Наказом МОЗ України №813 від 16.05.2022 Реєстраційне посвідчення МОЗ України UA/16914/01/02, UA/16914/01/01.
2. Michael U. Callaghan, Claude Negrier, Ido Paz-Priel, Tiffany Chang, Sammy Chebon, Michaela Lehle, Johnny Mahlangu, Guy Young, Rebecca Kruse-Jarres, Maria Elisa Mancuso, Markus Niggli, Monet Howard, Nives Selak Bienz, Midori Shima, Victor Jiménez-Yuste, Christophe Schmitt, Elina Asikanius, Gallia G. Levy, Steven W. Pipe and Johannes Oldenburg «Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies», Blood. 2021 Apr 22; 137(16): 2231–2242. рrepublished online 2020 Dec 11. doi: 10.1182/blood.2020009217

Унікальний механізм дії Гемлібра впливає на показники коагулограми, а саме на час активованого згортання та активований парціальний тромбопластиновий час. Тому слід використовувати наступні тести^*:

Вплив препарату на результати лабораторних тестів

Препарат Гемлібра® відновлює активність кофактора тенази активованого фактора VIII (аФVIII). Лабораторні дослідження внутрішнього шляху активації коагуляційного каскаду (наприклад активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ)) визначають загальний час згортання, включаючи час, необхідний для активації тромбіном ФVIII у аФVIIІ, та дають надмірне скорочення часу згортання при застосуванні препарату Гемлібра® без необхідності активації тромбіном. Надмірно скорочений час внутрішнього шляху згортання надалі буде впливати на результати усіх однофакторних аналізів, заснованих на визначенні АЧТЧ, зокрема одноетапного аналізу активності ФVIII; однак однофакторні аналізи з використанням хромогенного або імунологічного методу не змінюються під впливом препарату Гемлібра® і можуть застосовуватися для моніторингу показників згортання крові під час лікування з важливими примітками стосовно хромогенного аналізу активності ФVIII, як описано нижче.

Тести для хромогенного аналізу активності ФVIII можуть виготовлятись як з людських, так і з бичачих коагуляційних білків. Тести, що містять людські фактори коагуляції, чутливі до препарата Гемлібра®, але можуть переоцінювати клінічний гемостатичний потенціал препарату Гемлібра®. Натомість, тести на основі бичачих факторів коагуляції нечутливі до препарата Гемлібра® (активність не вимірюється) і можуть застосовуватися для моніторингу активності ендогенного або введеного інфузійно ФVIII, а також для визначення інгібіторів проти ФVIII.

Препарат Гемлібра® не втрачає активності в присутності інгібіторів ФVIII, що зумовлюватиме хибнонегативний результат аналізу Бетезда на функціональне інгібування ФVIII клотинговим методом. На противагу, може використовуватися хромогенний аналіз Бетезда із використанням бичачого ФVIII, який є нечутливим до препарата Гемлібра®.

Завдяки тривалому періоду напіврозпаду препарату Гемлібра®, вплив на показники коагулограми може тривати до 6 місяців після введення останньої дози.

Препарат Гемлібра^® може застосовуватися без лабораторного моніторингу концентрації еміцизумабу.

Немає клінічного обґрунтування щодо використання лабораторних аналізів для визначення рівня препарату Гемлібра^® або корекції його дози

• Будь-яке клінічне рішення повинно базуватися на клінічних результатах.

Важливо повідомити пацієнтам (або їхнім опікунам) про те, що Гемлібра впливає на деякі лабораторні показники і може зумовити помилку при їхній інтерпретації. Заохочуйте їх консультуватися у лікаря щодо коректної оцінки результатів досліджень крові.

*Через тривалий період напіввиведення еміцизумабу ці ефекти можуть зберігатися протягом 6 місяців після введення останньої дози.

ЛІТЕРАТУРА

1. WFH Guidelines for the management of hemophilia, 3-d edition, https://elearning.wfh.org/resource/treatment-guidelines/ доступ, травень 2023.
2. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Гемлібра^®затвержена Наказом МОЗ України №1572 від 30.08.2018, зміни внесено Наказом МОЗ України №813 від 16.05.2022 Реєстраційне посвідчення МОЗ України UA/16914/01/02, UA/16914/01/01.

Bикористовуйте дане посилання, щоб скористатися калькулятором для розрахунку дози hemapp.com.ua

ЛІТЕРАТУРА

1. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Гемлібра®затверджена Наказом МОЗ України №1572 від 30.08.2018, зміни внесено Наказом МОЗ України №813 від 16.05.2022. Реєстраційне посвідчення МОЗ України UA/16914/01/02, UA/16914/01/01.

Пацієнти, хворі на гемофілію A, які мають інгібітори

Попри високу ефективність профілактики кровотеч, клініцисти та пацієнти все ще повинні очікувати проривних кровотеч у пацієнтів, які отримують профілактику еміцизумабом, що у PwHA, які мають інгібітори, ймовірно, означатиме необхідність одночасного застосування альтернативних методів гемостатичної терапії. У зв’язку із серйозними побічними явищами, які спостерігалися у клінічних випробуваннях, ми рекомендуємо наведену нижче клінічну настанову для лікування проривної кровотечі, профілактики і нагляду за подіями тромбоемболії та тромботичної мікроангіопатії (ТМА), а також відповідне застосування лабораторних аналізів. ТМА та серйозних тромботичних подій можна уникнути шляхом дотримання цих принципів лікування, як це було відзначено після впровадження в рамках глобальної програми клінічних випробувань або з моменту комерційної доступності в США для дітей та дорослих.

Загальний підхід для лікування проривних кровотеч

Еміцизумаб, ймовірно, трансформує фенотиповий прояв кровотечі у пацієнтів у легший фенотиповий прояв зі значним зменшенням випадків кровотеч, які потребують лікування. Значні та серйозні або небезпечні для життя кровотечі слід і надалі лікувати негайно.

Обережність у дозуванні та тривалості застосування препаратів шунтуючої дії

Події гострих кровотеч слід лікувати за допомогою рекомбінанта фактора VIIa (rFVIIa) у застосуванні дози 90–120 мкг/кг як початкової. Переважна більшість кровотеч має піддаватися лікуванню за допомогою введення 1–3 доз з інтервалами введення не частіше ніж кожні 2 години.

За можливості, слід уникати застосування концентрату активованого протромбінового комплексу (КАПК) для лікування проривних кровотеч у пацієнтів, які отримують еміцизумаб. І першим варіантом лікування кровотеч має бути rFVIIa, оскільки застосування в комбінації з еміцизумабом не змінює профіль безпеки rFVIIa.

У разі використання КАПК, його доза має бути не більше 50 МО/кг у якості початкової дози та не більше 100 МО/кг/добу. Тривалість терапії КАПК також слід мінімізувати, оскільки тривале застосування протягом > 24 годин із дозами вище 100 МО/кг/добу може бути пов’язане з тромбозом та ТМА.

Повторне дозування будь-якого препарату обхідної дії (BPA) поза межами наведених вище рекомендацій має проводитися під наглядом лікаря, з урахуванням перевірки ступеня тяжкості кровотеч перед продовженням повторного дозування.

При значній кровотечі, яка не реагує на BPA, необхідно розглянути можливість введення свинячого FVIII або FVIII людини, за умови проведення часткової толеризації. Застосування цих препаратів також дозволило б проводити терапевтичний моніторинг свинячого фактора хромогенним аналізом.

Моніторинг клінічних та лабораторних даних

У пацієнтів, які отримують профілактичне лікування еміцизумабом, які отримували КАПК для лікування проривної кровотечі понад 24 години, лікування має продовжуватися при постійному контакті з лікувальною бригадою протягом усього курсу застосування КАПК. Пацієнтів слід оцінювати на наявність будь-яких клінічних симптомів, які можуть свідчити про подію тромбоемболії (з високим рівнем підозри на атипові ділянки, наприклад, тромбоз синусів твердої мозкової оболонки) і проводити клінічну оцінку на наявність артеріальної гіпертензії та протеїнурії для пошуку ознак ТМА. Моніторинг лабораторних даних повинен включати клінічний аналіз крові, мазок периферичної крові для пошуку шизоцитів, визначення рівня D-димеру, фрагмента протромбіну F1+2 (якщо є), гаптоглобіну, білірубіну, сироваткового креатиніну, ЛДГ та тропоніну. Для пацієнтів, які потребують КАПК понад рекомендовану дозу та тривалість лікування, слід розглянути можливість щоденного моніторингу лабораторних даних.

Лікування ТМА

Застосування КАПК варто припинити негайно. Період напіввиведення еміцизумабу становить >28 днів, і він залишатиметься в організмі пацієнта протягом декількох місяців після припинення його прийому. У кожному із зареєстрованих випадків застосування еміцизумабу + КАПК, ТМА швидко зникала після припинення застосування КАПК із підтримувальною терапією в монотерапії або у поєднанні з плазмаферезом. У 2 випадках лікування плазмаферезом еміцизумаб не був повністю виведений та попри припинення його застосування, в одного із цих пацієнтів відзначалися вимірювані кількості еміцизумабу в лабораторних аналізах протягом декількох місяців. У пацієнтів без рецидиву ТМА застосування еміцизумабу було успішно відновлене.

Пацієнти, хворі на гемофілію A, які не мають інгібіторів

Попри високу ефективність у профілактиці кровотеч, клініцисти та пацієнти все ще повинні очікувати подій проривних кровотеч у пацієнтів, які отримують профілактику еміцизумабом, що у людей, які хворіють на гемофілію A та не мають інгібіторів, ймовірно, означатиме необхідність одночасного застосування замісної терапії з уведенням FVIII. Серйозних побічних явищ, пов’язаних із одночасним застосуванням концентратів FVIII у пацієнтів, які отримують профілактичне лікування еміцизумабом, не спостерігалося. Зокрема, жодних тромботичних подій або ТМА не спостерігалося. Нижче наведені деякі конкретні клінічні настанови для врахування у даній групі пацієнтів.

Загальний підхід для проривних кровотеч

Еміцизумаб, ймовірно, трансформує фенотиповий прояв кровотечі у людей, які хворіють на гемофілію A та не мають інгібіторів, у легший фенотиповий прояв зі значним зменшенням випадків кровотеч, які потребують лікування. Значні та серйозні або небезпечні для життя кровотечі слід і надалі лікувати негайно.

Усі концентрати FVIII (зі стандартним та подовженим періодом напіввиведення) можуть використовуватися для лікування подій проривних кровотеч. Дозування повинно здійснюватися згідно з такими ж рекомендаціями, що застосовуються і при замісній терапії FVIII.

Повний текст рекомендацій MASAC щодо застосування еміцизумабу для лікування гемофілії A, незалежно від наявності чи відсутності інгібіторів, доступний за посиланням:

https://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/MASAC-Recommendations/Recommendation-on-the-Use-and-Management-of-Emicizumab-kxwh-Hemlibra-for-Hemophilia-A-with-and-without-Inhibitors

ЛІТЕРАТУРА

1. Recommendation on the Use and Management of Emicizumab-kxwh (Hemlibra®) for Hemophilia A with and without Inhibitors. Available at: https://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/MASAC-Recommendations/Recommendation-on-the-Use-and-Management-of-Emicizumab-kxwh-Hemlibra-for-Hemophilia-A-with-and-without-Inhibitors Access April 2020.